Дефицит альфа-1-антитрипсина – это наследственное заболевание, возникающее в результате нехватки белкового фермента, предотвращающего разрушительное действие протеаз на лёгочную ткань. У новорождённых проявляется синдромом холестаза, позднее развивается цирроз печени с характерной симптоматикой. У взрослых выявляются синдром бронхиальной обструкции, лёгочная эмфизема, реже - симптомы печёночной недостаточности. Диагноз подтверждается определением уровня альфа-1-антитрипсина в крови, генетическими методами. Назначаются гепатопротекторы, бронхолитики, кортикостероиды, проводится заместительная терапия. В тяжёлых случаях выполняется трансплантация повреждённых органов.
Дефицит антипротеазы (альфа-1-антитрипсина) развивается в результате генной мутации и может протекать с преимущественным поражением печени у детей или лёгких у взрослых. У 20% всех новорождённых с недостатком альфа-1-антитрипсина возникает холестатическая желтуха, впоследствии у части из них выявляется цирроз печени. Дефицит антипротеазы служит причиной развития ХОБЛ приблизительно у 2% всех страдающих этим заболеванием. Однако у многих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимые генетические исследования не проводились. Распространённость патологии недостаточно изучена. Согласно имеющимся статистическим данным, дефицит ингибитора протеаз чаще встречается у лиц европеоидной расы. Заболеваемость среди жителей Европы составляет 1 на 1500–5000 человек.
Дефицит альфа1-антитрипсинаОбуславливающая дефицит антипротеазы генная мутация наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу. За производство и высвобождение альфа-1-антитрипсина отвечает ген, расположенный на 14 хромосоме. Этот ген является полиморфным. Существует более 500 его различных форм – аллелей. Выделяют следующие основные варианты повреждённых аллелей, ответственные за различные механизмы возникновения патологии:
Большое влияние на развитие лёгочной патологии на фоне недостатка альфа-1-антитрипсина оказывает курение. Табачный дым увеличивает активность протеаз и усиливает разрушение альвеолярной ткани. Дефицит защищающего лёгочную ткань белка у курильщиков приводит к возникновению эмфиземы и ХОБЛ намного раньше, чем у некурящих с таким же генетическим дефектом.
Основной функцией антипротеазного фермента является угнетение разрушительного действия нейтрофильной эластазы и некоторых других протеаз, высвобождающихся при стрессовых ситуациях. Его дефицит приводит к снижению или отсутствию такой защиты лёгочной паренхимы. Происходит постепенная деструкция межальвеолярных перегородок, возникают эмфизема и эмфизематозный вариант ХОБЛ. При наличии в генотипе человека дефицитных аллелей фермент в большом количестве накапливается в месте его синтеза – гепатоцитах. Избыток антипротеазы повреждает печёночные клетки и становится причиной возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака.
Проявления болезни несколько различаются во взрослом и детском возрасте. Клиническая картина напрямую зависит от характера генетического дефекта. Однако и повреждения печени, и нарушение функций дыхательной системы могут встретиться в любой возрастной группе. В клинической пульмонологии и гепатологии дефицит альфа-1-антитрипсина делится на следующие варианты:
Существенный дефицит ингибитора активности протеолитических ферментов проявляется холестатическим синдромом уже в период новорождённости. Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту, иногда наблюдается прогрессирование процесса с формированием печёночной недостаточности.
Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Постепенно развиваются характерные для цирроза печени осложнения. Нарушения функции дыхательной системы возникают изолированно, либо сопутствуют печёночной недостаточности.
Основным проявлением поражения органов дыхания является одышка. Вначале она возникает при беге, подъёме по лестнице выше 3 этажа, спортивных нагрузках. С течением времени затруднение дыхания постепенно прогрессирует и беспокоит пациента при незначительной активности и в состоянии покоя. К другим симптомам ферментативной недостаточности относятся малопродуктивный кашель, приступы удушья с затруднённым свистящим выдохом. Для нехватки фермента характерно раннее (до 40-45 летнего возраста) развитие эмфиземы или ХОБЛ, в том числе, у некурящих и не работающих не вредном производстве пациентов. Иногда болезнь дебютирует с возникновения спонтанного пневмоторакса.
Иногда ферментативная недостаточность альфа-1-антитрипсина приводит к развитию некротизирующего панникулита. Больного беспокоит появление подкожных узловатых образований. Кожа над ними приобретает багрово-синюшную окраску. Узлы обычно располагаются на верхних и нижних конечностях, но могут образовываться на любой части человеческого тела. Они болезненны, имеют склонность к слиянию, нагнаиваются и вскрываются, оставляя западающие рубцы.
При преимущественном поражении дыхательной системы заболевание осложняется формированием лёгочного сердца. Сроки возникновения данного осложнения во многом зависят от генотипа пациента. При значительном недостатке фермента лёгочно-сердечная недостаточность развивается в детском, подростковом возрасте или у молодых взрослых. Менее выраженный дефицит у некурящих, не подверженных регулярному воздействию аэрополлютантов пациентов не влияет на продолжительность жизни. Поражение гепатобилиарной системы развивается у части пациентов с дефицитными аллелями. Цирротические изменения печени возникают приблизительно у 20% детей и 10% взрослых с холестатической желтухой в анамнезе. Нередко генетический дефект становится причиной гепатоцеллюлярного рака и карциномы лёгкого.
Пациенты с альфа-1-антитрипсиновой недостаточностью подлежат обследованию у пульмонолога и гепатолога. Важным этапом диагностических мероприятий является сбор анамнеза. При выявлении ХОБЛ или эмфиземы у лиц моложе 45 лет, бронхоэктазов неясной этиологии, наличии устойчивой к терапии бронхиальной астмы, идиопатического цирроза печени, некротизирующего панникулита показана консультация генетика. Заболевания гепатобилиарной системы и (или) респираторного тракта у родственников пациента являются косвенным признаком нехватки антипротеазы. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется с помощью:
Единственным этиотропным методом лечения дефицита антипротеазы с тяжёлым поражением респираторного тракта является заместительная терапия. Выполняется внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. Такое лечение не показано пациентам с поражением гепатобилиарной зоны, так как это не предотвращает развития цирроза. Ведутся исследования в отношении стимуляции выработки антипротеазы клетками печени, генной терапии. Пациентам с патологией органов дыхания назначается патогенетическая терапия бронхолитиками и кортикостероидами, больным с печёночными проявлениями – гепатопротекторы. При тяжёлой печёночной недостаточности возможна трансплантация печени, при лёгочно-сердечной – пересадка органокомплекса сердце–лёгкие.
Прогноз во многом зависит от генетических особенностей пациента и терапевтических мероприятий. При отсутствии лечения прогноз для любого варианта течения болезни неблагоприятный. Печёночная или дыхательно-сердечная недостаточность рано приводят к глубокой инвалидности. Большое значение для пациентов с лёгочными формами болезни имеет вторичная профилактика. Им необходимо отказаться от курения, противопоказана работа во вредных условиях. Следует прививаться против гриппа и пневмококковой инфекции. Больные с гепатобилиарными проявлениями нуждаются в вакцинации против вирусных гепатитов. Обязателен отказ от алкоголя и соблюдение щадящей печень диеты.
Источники
Заявки на обратный звонок обрабатываются с 7:00 до 20:00. Запросы, оставленные позже 20:00, будут обработаны на следующий день.