Синдром Гурлера – это тяжелое наследственное метаболическое заболевание обмена веществ из группы мукополисахаридозов, характеризующееся избыточным накоплением гликозаминогликанов (ГАГ) в различных органах и тканях, что приводит к их выраженной дисфункции. Клиническая картина крайне разнообразна, включает задержку психомоторного развития, грубые деформации костей черепа и скелета, сердечно-легочные нарушения и пр. Диагностика основана на определении экскреции гликозаминогликанов с мочой и активности фермента альфа-идуронидазы в крови, данных молекулярно-генетических тестов. Лечение заключается в заместительной ферментной терапии.
Синдром Гурлера (болезнь Пфаундлера-Гурлер, мукополисахаридоз IH или первого типа) относится к лизосомным болезням накопления с аутосомно-рецессивным типом наследования, проявляется практически с первых месяцев жизни. Заболевание впервые было описано австрийским врачом-педиатром Гертрудой Гурлер. Патология считается одним из самых распространенных мукополисахаридозов, встречается повсеместно. Синдром Гурлера, по разным данным, выявляется у 1:40 000-1:100 000 новорожденных. Значимые гендерные статистические различия отсутствуют.
Синдром ГурлераВозникновение заболевания связано гетерогенными мутациями (мелкими делециями, дефектами сайта сплайсинга) гена IDUA, кодирующего синтез энзима альфа-L-идуронидазы. Ген локализован в коротком плече 4 хромосомы в локусе 4p16.3. Наиболее частые мутации гена – Q70X и W402X. Лизосомальный фермент α-L-идуронидаза регулирует метаболизм основных структурных компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани – отвечает за деградацию гликозаминогликанов гепарансульфата и дерматансульфата.
Вследствие генетически детерминированного дефекта фермента происходит избыточное накопление ГАГ в лизосомах клеток. Наиболее значимым фактором риска развития синдрома Гурлера является наличие близкого родственника, страдающего этой болезнью. Если у одного из родителей имеется мутантный ген, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
В результате нарушения внутрилизосомного гидролиза и последующего накопления межклеточных компонентов соединительной ткани высвобождаются воспалительные медиаторы – оксид азота, фактор некроза опухоли-альфа, развивается дисфункция органов. Поскольку соединительная ткань в той или иной степени входит в состав практически каждого органа, поражение носит мультисистемный характер.
Накопление мукополисахаридов в хрящевой ткани вызывает нарушение роста костей, их грубую деформацию. В стенках сосудов, клапанном аппарате сердца, мозговых оболочках развивается фиброз. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается увеличение органов, гиперклеточность, дезорганизация. Отмечается уменьшение количества протеогликанов и коллагеновых волокон.
Клинические признаки заболевания начинают проявляться уже на первом месяце жизни. Иногда с рождения отмечается увеличение селезенки и печени, пупочные, паховые грыжи. Ярко выражены симптомы поражения опорно-двигательного аппарата. Достаточно быстро развиваются контрактуры и тугоподвижность суставов, формируются патологические изгибы позвоночника (кифоз поясничного отдела).
К концу первого года жизни лицо ребенка приобретает характерные черты по типу «гаргоилизма» – выступающие лобные бугры, широкая приплюснутая переносица, глазной гипертелоризм, толстые губы и язык, зауженная лицевая часть черепа. Типична задержка роста, который практически полностью останавливается к 4-5 годам. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы поражения центральной и периферической нервной системы.
Наблюдается заметное отставание психомоторного развития – интеллект снижен, речь неразвита. Дефектам речи также способствует формирующаяся нейросенсорная тугоухость. Из поведенческих расстройств отмечаются замкнутость и агрессия. Походка нарушена, тонус мышц снижен. Иногда возникают судороги вплоть до тонико-клонических пароксизмов.
Из других признаков синдрома Гурлера можно выделить частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, рецидивирующие средние отиты, помутнение роговицы. Вследствие накопления ГАГ в миндалинах, трахее и надгортаннике постепенно сужается просвет дыхательной трубки, что повышает риск появления обструктивного апноэ сна.
Синдром Гурлера является тяжелым заболеванием с большим количеством осложнений. Основными причинами смерти считаются прогрессирующая хроническая сердечная недостаточность как исход формирующегося порока сердца и кардиомиопатии, дыхательная недостаточность из-за обструкции дыхательных путей, тяжелые инфекции (пневмония, менингит, туберкулез).
Гидроцефалия может привести к отеку головного мозга. Нарушения ритма сердца возникают вследствие фиброзного поражения миокарда. При компрессии спинного мозга возможны тетраплегия или нижняя параплегия, ухудшение или полная утрата тазовых функций. Иногда наблюдается потеря зрения и слуха.
Ввиду мультиорганного поражения пациентам с синдромом Гурлера необходим многопрофильный подход, поэтому курацию осуществляют врачи различных специальностей – педиатры, неврологи, кардиохирурги. Заподозрить наличие патологии помогают анамнестические данные и яркие фенотипические черты заболевания. Для подтверждения диагноза назначается дополнительное обследование, включающее:
Дифференциальный диагноз синдрома Гурлера проводится с другими наследственными метаболическими расстройствами – II, III типами мукополисахаридоза, ганглиозидозом, множественной сульфатазной недостаточностью. Поражение суставов следует отличать от неинфекционных артритов, ювенильного ревматоидного артрита.
Пациенты подлежат обязательной госпитализации в стационар. Основным лекарственным патогенетическим лечением является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ). Применяется рекомбинантная форма человеческой альфа-идуронидазы (ларонидаза). Введение этого препарата способствует восстановлению энзиматической активности, достаточной для гидролиза накопленных ГАГ и предотвращения их дальнейшего отложения.
Раннее использование ФЗТ позволяет замедлить прогрессирование неврологических расстройств и сердечной недостаточности, восстановить активные движения в суставах и позвоночнике, добиться регресса гепатоспленомегалии, исчезновения ночного апноэ. Также осуществляется следующая симптоматическая терапия:
Больным синдромом Гурлера в возрасте до 2 лет рекомендовано радикальное лечение, позволяющее избежать необходимости в пожизненной ферментотерапии, – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Проводится пересадка костного мозга либо стволовых клеток пуповинной крови HLA-совместимых родственных доноров. ТГСК предотвращает развитие нарушений когнитивных функций. Предварительно назначается ФЗТ и иммуносупрессивная терапия.
При наличии соответствующих показаний выполняются следующие виды операций:
Важной частью лечения являются реабилитационные мероприятия, включающие два основных аспекта. Массаж и лечебная физкультура необходимы для восстановления движений в суставах. Психолого-педагогическая помощь в виде систематических индивидуальных занятий направлена на развитие когнитивных функций, способствует более длительному сохранению интеллекта.
Синдром Гурлера – тяжелое инвалидизирующее заболевание с высоким процентом летальности. Средняя продолжительность жизни больных без своевременно назначенного патогенетического лечения составляет 10 лет. Наиболее частыми причинами смерти выступают дыхательная и сердечная недостаточность, тяжелые бактериальные инфекции.
Единственной эффективной профилактикой развития патологии является прерывание беременности, если во время пренатальной диагностики была обнаружена низкая активность альфа-идуронидазы при исследовании ворсин хориона на 8-10 неделе беременности. При наличии близкого родственника, который страдает синдромом Гурлера, рекомендуется проведение ДНК-диагностики. Для предотвращения инфекционных осложнений назначается вакцинация от пневмококка, менингококка, гемофильной палочки.
Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении синдрома Гурлера.
Источники
Заявки на обратный звонок обрабатываются с 7:00 до 20:00. Запросы, оставленные позже 20:00, будут обработаны на следующий день.