Глутаровая ацидурия

Глутаровая ацидурия — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает при нарушении обмена аминокислот, жирных кислот и вызывается мутациями нескольких генов. Патология проявляется мышечной дистонией, гиперкинезами и другими неврологическими нарушениями в сочетании с тяжелыми расстройствами метаболического статуса, поражением внутренних органов. Диагностика глутаровой ацидурии требует проведения биохимических, молекулярно-генетических исследований, а также компьютерной томографии головного мозга. Лечение включает пожизненную диетотерапию, применение левокарнитина и рибофлавина, инфузионную терапию для купирования кризов.

МКБ-10

• Причины
• Патогенез
• Симптомы
  • Глутаровая ацидурия I типа
  • Глутаровая ацидурия II типа
• Осложнения
• Диагностика
• Лечение глутаровой ацидурии
  • Консервативная терапия
  • Хирургическое лечение
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

Глутаровая ацидурия (ГА) — редкое заболевание, которое встречается в среднем 1 раз на 200000 новорожденных, причем в странах Западной Европы частота патологии намного выше — около 1 случая на 50000 младенцев. В медицинской литературе описано 400 подтвержденных случаев болезни. Заболевание не имеет патогномоничных клинических проявлений, зачастую протекает под маской других неврологических или метаболических расстройств, что обуславливает трудности своевременной диагностики и лечения.

Причины

Болезнь относится к генетическим патологиями. В зависимости от локализации генной мутации выделяют 2 варианта глутаровой ацидурии. При 1-м типе наблюдается дефект гена GCDH, который кодирует фермент глутарил-KoA-дегидрогеназу (локус 19р13.2). Из более чем 200 вариантов мутации наиболее частой является R402W, выявляемая у 12-40% пациентов, проживающих в Европе. Также существуют мутации, типичные для отдельных энтических групп и изолятов.

У больных 2-м типом патологии выявляются повреждения генов ETFA, ETFB, ETFDH, размещенных соответственно в локусах 15q23-q25, 19q13.3-q13.4, 4q32- q35. Каждый из этих генов отвечает за кодирование отдельных субъединиц электроно-транспортного флавопротеина, при повреждении которых наступает множественная недостаточность ацил-КоА дегидрогеназ жирных кислот (MADD). Риск развития патологий у ребенка, если оба родители являются носителями мутантных генов, составляет 25% независимо от пола.

Патогенез

Патологические изменения вызваны нарушениями обмена лизина, гидролизина и триптофана, обусловленными недостаточностью определенных ферментов метаболического цикла. В результате блокирования биохимических реакций в организме происходит накопление токсических метаболитов — глутаровой и 3-ОН-глутаровой кислоты. При 2 типе ГА дополнительно нарушается обмен жирных кислот.

При заболевании в основном поражается нервная система, что связано с избирательной нейротоксичностью глутаровой кислоты, ее производных. Также глутарат угнетает активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты, снижает уровень ГАМК в коре головного мозга и в цереброспинальной жидкости. У больных часто поражаются печень, сердечная мышка, почки.

Симптомы

Глутаровая ацидурия I типа

Клинические призраки появляются в раннем детском возрасте (до 3-х лет), пик манифестации приходится на период 6-18 месяцев. Обычно развернутая картина возникает под действием триггеров: респираторных инфекций, травм, операций. По течению болезнь подразделяется на два варианта: острый («энцефалитоподобный»), составляющий до 75% случаев, и подострый (доброкачественный), на который приходятся оставшиеся 25%.

Острый вариант ГА дебютирует с макроцефалии, проявляющейся в первые месяцы жизни. Затем под влиянием провоцирующих факторов внезапно ухудшается состояние: открывается неукротимая рвота, диарея, начинаются судорожные приступы. Мышечный тонус резко снижается, отмечается диффузная ригидность мускулатуры. Как правило, происходит угнетение сознания вплоть до сопора и комы.

Доброкачественный вариант глутаровой ацидурии манифестирует задержкой психомоторного развития детей первого года жизни. В дальнейшем ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки, у него наблюдаются грубые расстройства ходьбы, письма, устной речи, что обусловлено дистоническими гиперкинезами. Также у больного могут быть эпизоды профузного потоотделения, длительная лихорадка неясного генеза.

Глутаровая ацидурия II типа

Представлена 3-мя клиническими формами. При неонатальной форме с врожденными аномалиями признаки проявляются уже с рождения. У младенцев выявляются множественные лицевые дизморфии (гипертелоризм, гипоплазия по средней линии, низко посаженные уши), дефекты передней брюшной стенки, у мальчиков — гипоспадия. В считанные дни нарастает метаболический ацидоз, сопровождающийся мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией.

Второй вариант ГА II типа — неонатальная форма без врожденных пороков развития. Она манифестирует в периоде новорожденности, характеризуется тяжелым ацидозом, некетотической гипогликемией, по симптомам напоминает предыдущую форму заболевания. Отличительная черта — вовлечение в процесс миокарда, что проявляется тяжелой кардиомиопатией, аритмией, сердечной недостаточностью.

Также при глутаровой ацидурии II возможна форма с поздним дебютом, которую называют этилмалоновой/адипиновой ацидемией. Клиническая симптоматика возникает в дошкольном или школьном возрасте, крайне редко — у взрослых людей. Характеризуется приступами рвоты, гипогликемии, метаболического ацидоза. Больные страдают от сильных мышечных болей, слабости мускулатуры, миопатического синдрома.

Осложнения

Энцефалитоподобные кризы приводят к поражению церебральных базальных ядер, поэтому после их купирования пациентов беспокоят различные гиперкинезы, мышечная дистония. Чем больше приступов переносит больной, тем грубее неврологический дефицит. В первые сутки криза возможен отек мозга, летальный исход. К отдаленным последствиям глутаровой ацидурии относят хронический аспирационный синдром, гипотрофию, подвывихи суставов.

В 10-30% случаев на первом году жизни наблюдаются субдуральные кровоизлияния, которые напоминают синдром «тряски младенца», что требует дифференциальной диагностики. Зачастую встречаются офтальмологические осложнения: офтальмопарез, кровоизлияния в сетчатку, косоглазие. При отсутствии лечения пациенты умирают в первом десятилетии жизни на фоне метаболического криза или Рейе-подобного синдрома.

Диагностика

Пациенту с подозрением на развитие глутаровой ацидурии показано обследование у педиатра, невролога, генетика. При осмотре учитываются типичные клинические признаки болезни, время и очередность их появления, семейный анамнез. Для подтверждения ГА требуется расширенная диагностика с применением различных лабораторно-инструментальных методов, основными из которых являются:

• Биохимический анализ. В крови и моче наблюдается повышенный уровень органических кислот, ацилкарнитина, при этом показатель глутаровой кислоты превышает норму в 10 и более раз. Для уточнения диагноза определяется активности глутарил-КоА дегидрогеназы в лейкоцитах, фибробластах кожи.
• ДНК-диагностика. Молекулярно-генетическое исследование для установления варианта мутации путем секвенирования экзона, флюоресцентной гибридизации проводится в специализированных центрах. По показаниям такой анализ выполняется пренатально с использованием биоптатов хориона.
• КТ головного мозга. Характерными признаками являются лобно-теменная гипоплазия, вентрикуломегалия, субдуральные гематомы. Также отмечаются множественные очаги демиелинизации, некроз базальных ганглиев. При ГА 1-го типа выявляется расширение сильвиевых щелей в виде «крыльев летучей мыши».

Лечение глутаровой ацидурии

Консервативная терапия

Лечение следует начинать как можно раньше, сразу после получения позитивных результатов биохимических анализов, не дожидаясь ДНК-диагностики. Страдающим глутаровой ацидурией назначается специальная диета с ограничением триптофана и лизина (мясных, рыбных, молочных продуктов). Коррекция белкового обмена проводится лечебными протеиновыми смесями. Медикаментозная терапия генетической патологии включает:

• Левокарнитин. Препарат связывает глутаровую кислоту, способствует ее выведению из организма в форме нетоксического метаболита. Он принимается пожизненно для контроля симптомов заболевания.
• Рибофлавин. Рекомендуется в редких случаях рибофлавин-чувствительной формы ГА 1 типа для уменьшения неврологических осложнений болезни. Улучшает метаболический статус пациента.
• Инфузионная терапия. При энцефалитическом кризе показано введение растворов глюкозы с инсулином для поддержания энергетического обмена, восстановления кислотно-основного равновесия, удаления избытка токсических метаболитов.
• Симптоматические средства. При обострениях глутаровой ацидурии возможно применение антипиретиков, противорвотных препаратов, антибиотиков. Чтобы купировать судороги, используются бензодиазепиновые транквилизаторы.

Хирургическое лечение

При субдуральных гематомах, арахноидальных кистах требуется помощь детских нейрохирургов. Вопрос об удалении объемных церебральных образований решается индивидуально с учетом их размера, локализации, степени нарушения неврологических функций. При ГА 2 типа с врожденными пороками на первом-втором годах жизни выполняется их хирургическая коррекция, проводятся пластические операции на лице.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни пациентов зависит от своевременности диагностики, соблюдения врачебных предписаний. Несмотря на комплексную терапию, прогноз глутаровой ацидурии остается неблагоприятным, сохраняется высокий показатель смертности в детском возрасте. Профилактика болезни предполагает генетическое консультирование семей с отягощенной наследственностью, пренатальную диагностику подозрительных случаев.

Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении глутаровой ацидурии.

Источники

1. Редкий случай глутаровой ацидурии I типа у ребенка раннего возраста/ А.А. Лебеденко, С.Б. Бережанская, А.С. Тодорова, Н.Н. Вострых// Медицинский вестник Юга России. — 2020. — №11.
2. Глутаровая ацидурия тип I у детей. Клинические рекомендации (утв. Минздравом России). — 2016.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению глутаровой ацидурии тип 1. — 2013.
4. Глутаровая ацидурия тип 1: клиника, диагностика и лечение/ С.В. Михайлова// Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. — 2007. — №10.
5. Настоящая статья подготовлена по материалам сайта: https://www.krasotaimedicina.ru/